Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son neoplasias de baja incidencia localizadas mayoritariamente en la pared gástrica (60%) o en el intestino delgado (25%), cuyo origen reside en las células intersticiales de Cajal, reguladoras de la motilidad del tubo digestivo. Las opciones terapéuticas disponibles en el caso de los GIST con potencial agresivo – alrededor del 30% – son muy limitadas, con una alta tasa de recidiva posquirúrgica y mínima respuesta a la quimioterapia, siendo la supervivencia inferior a 2 años.
El imatinib (Glivec) inhibe selectivamente distintos receptores tirosina quinasa – BCRABL, KIT, PDGFR– y está indicado en el tratamiento de pacientes con GIST malignos no resecables o metastáticos. En concreto, se han demostrado elevadas tasas de respuesta en pacientes con GIST que presentan mutaciones activadoras en el gen KIT, mientras que algunas mutaciones descritas en el gen PDGFR confieren resistencia al tratamiento.
El gen KIT se encuentra mutado en un elevado porcentaje de GIST (75-80%). La mayoría de las mutaciones se encuentran en los exones 11 y 9, alterando la región yuxtamembrana y el dominio extracelular del receptor, respectivamente. Las mutaciones en el exón 11 permiten la dimerización del receptor en ausencia de ligando, lo que conlleva su activación constitutiva. La mayoría de los pacientes (83%) con tumores portadores de mutaciones en este exón responden al tratamiento con imatinib. Las mutaciones en el exón 9, cuyo mecanismo de acción es todavía desconocido, se asocian a tumores con mal pronóstico y a tasas de respuesta menores (49%) al tratamiento con imatinib. La respuesta a este tratamiento es escasa o nula en casos sin mutaciones de KIT.
En un 7-14% de GIST se han identificado mutaciones en el gen PDGFRA, que afectan principalmente los exones 12 y 18. En concreto, el cambio D842V se ha descrito en el 60% de estos casos, y los pacientes con tumores portadores de esta mutación no responden al tratamiento con imatinib. El resto de mutaciones pueden asociarse a respuestas parciales, pero existen pocos estudios al respecto. Finalmente, la activación mutacional de KIT y PDGFRA es mutuamente excluyente, y alrededor del 10% de los GIST no presenta mutaciones en ninguno de los dos genes.
Así, el estudio de las mutaciones del los genes KIT (exones 11 y 9) y PDGFRA (exones 12 y 18) permite detectar un subgrupo de pacientes, con enfermedad avanzada o tumores irresecables, candidatos al tratamiento con imatinib.
INDICACIONES
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INTERPRETACIÓN
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TIPO DE MUESTRA
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MÉTODO
Amplificación de DNA genómico mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) e identificación de mutaciones por secuenciación cíclica directa mediante extensión enzimática con dideoxinucleótidos marcados con fluorocromos.
BIBLIOGRAFÍA
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3 /2006 / Dra. N. Erill, Dr. X. Puig