Los receptores de membrana tirosina-quinasa regulan vías de señalización que controlan actividades celulares críticas como la proliferación y la apoptosis. Distintas alteraciones en los genes que codifican estos receptores, involucradas en el desarrollo del fenotipo maligno y en la progresión tumoral, se están convirtiendo en dianas de nuevas estrategias terapéuticas basadas en el bloqueo del receptor o en la inhibición de su actividad tirosina-quinasa. Es el caso del gen de fusión BCR/ABL en la leucemia mieloide crónica, diana terapéutica del imatinib como el receptor KIT en los tumores del estroma gastrointestinal, del oncogen HER-2 en el carcinoma de mama y del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en el carcinoma de pulmón de célula no pequeña (NSCLC).
Esta modalidad de carcinoma pulmonar, una de las primeras causas de mortalidad por cáncer en paises desarrollados, suele diagnosticarse en estadios avanzados en los que los recursos terapéuticos disponibles son de utilidad muy limitada. En los últimos años, con el empleo de moléculas capaces de inhibir la actividad tirosina-quinasa (TKIs) del EGFR se obtiene respuesta en un 10-20% de los casos. El descubrimiento, en abril de 2004, de mutaciones activadoras en el dominio tirosina-quinasa (exones 18 al 21) del gen EGFR específicamente asociadas a respuesta al tratamiento con TKIs, y una larga serie de estudios posteriores, han sentado las bases para su manejo clínico como nueva diana terapéutica. Paralelamente, se ha definido un fenotipo clínico-patológico característicamente asociado a estas mutaciones, que ha introducido nuevos criterios de clasificación del NSCLC en base al perfil molecular.
Las alteraciones del gen EGFR consisten en pequeñas deleciones, inserciones o mutaciones puntuales, son más frecuentes en mujeres, en no fumadores y en adenocarcinomas, especialmente en el tipo bronquioloalveolar. Su incidencia en poblaciones occidentales se sitúa entre el 10 y el 20%, coincidiendo con la proporción de pacientes con respuesta al tratamiento con TKIs. En poblaciones orientales, la incidencia es superior al 20% en todas las series publicadas.
Basándose en un estudio sobre población japonesa, se ha descrito una nueva variante de adenocarcinoma de pulmón derivada de células de la unidad respiratoria terminal (TRU), con rasgos citológicos, estructurales e inmunohistoquímicos propios, específicamente asociada a mutaciones de EGFR. Otro grupo de carcinomas de pulmón, probablemente con distintas vías patogénicas, son los portadores de mutaciones en el gen K-RAS, más frecuentes en fumadores y sin mutaciones en EGFR.
En trabajos recientes se han relacionado otras alteraciones genéticas como la amplificación o polisomía de EGFR, con la agresividad tumoral y la respuesta a gefitinib. Por otra parte, al igual que en algunos casos de leucemia mieloide crónica, se ha descrito el desarrollo de resistencias en el curso del tratamiento de NSCLC con TKIs, dependientes de mutaciones secundarias, ubicadas en el exon 20.
INDICACIONES
Predicción de respuesta al tratamiento con TKIs en pacientes con carcinoma de pulmón de tipo NSCLC, especialmente en adenocarcinomas.
INTERPRETACIÓN
La presencia de mutaciones activadoras en los exones 18, 19, 20 y 21 se asocia a respuesta al tratamiento con TKIs (gefitinib y erlotinib).
MÉTODO
Amplificación de DNA genómico mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) e identificación de mutaciones por secuenciación cíclica directa mediante extensión enzimática con dideoxinucleótidos marcados con fluorocromos.
Puede estudiarse también la existencia de amplificación o polisomía del gen EGFR con técnicas de hibridación “in situ” fluorescente (FISH) evaluando simultáneamente por inmunohistoquímica la sobreexpresión del receptor de membrana.
TIPO DE MUESTRA
Tejido: preferentemente fijado (en formol tamponado) e incluido en parafina. También puede emplearse tejido fresco o congelado.
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